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Principais Questões sobre Infecção Fúngica no Recém-nascido

8 dez 2020

Sistematizamos as principais questões abordadas durante Encontro com a Especialista Natalie Del-Vecchio Costa, médica neonatologista do IFF/Fiocruz, realizado em 21/05/2020.

A infecção fúngica do recém-nascido é um tema muito importante na neonatologia e presente no dia a dia das unidades neonatais. As infecções fúngicas invasivas são condições sérias, que acometem populações vulneráveis, especialmente pacientes criticamente doentes e imunocomprometidos. Estão comumente associadas à mortalidade e morbidade em recém-nascidos pré-termo com idade gestacional <32 semanas e peso de nascimento <1.500g, principalmente naqueles de extremo baixo peso (<1.000g).

O tema infecção fúngica invasiva é muito abrangente, sendo de maior expressão as causadas por espécies de Candida, o agente fúngico mais comum.

Os dois grupos mais suscetíveis à infecção fúngica por espécies de Candida na UTI neonatal são os prematuros extremos, principalmente menor de 28 semanas, e aqueles com doenças gastrointestinais como: gastrosquise, onfalocele, Doença de Hirschsprung e bebês que permanecem em dieta zero por longo tempo.

A incidência de sepse fúngica vinha aumentando na década de 80 e 90 principalmente pelo aumento da sobrevida dos bebês devido às melhorias no cuidado neonatal e introdução de novas tecnologias. A partir de 2001, com a implementação da profilaxia fúngica com Fluconazol em conjunto com outras medidas farmacológicas e não farmacológicas, principalmente os bundles de prevenção de infecção associadas ao uso de cateter venoso central, além das iniciativas visando o não uso indiscriminado de antibióticos, principalmente as cefalosporinas de 3ª e 4ª geração e carbapenêmicos, ajudaram a reduzir a incidência de sepse fúngicas nas UTIs neonatais.

A Candidíase invasiva (CI) é definida pelo  isolamento do fungo através de cultura no sangue, urina, líquor ou qualquer outro sítio estéril em recém-nascidos com sinais clínicos de infecção. Logo, podemos ter infecção da corrente sanguínea, infecção do trato urinário, meningite e infecção de outros sítios, tais como: endocardite, endoftalmite, osteomielite, peritonite, assim como a candidíase cutânea congênita. A idade média do recém-nascido está em torno da 2ª a 6ª semana de vida (em média, 23 dias de vida), no momento do diagnóstico da infecção fúngica.

Números em sepse fúngica nos recém-nascidos de maior risco:

  • Recém-nascido de muito baixo peso (<1.500g): incidência de 1% a 5%
  • Recém-nascido de extremo baixo peso (<1.000g) ou menores que 28 semanas: incidência de 2% a 10%, podendo chegar a 20% em menores de 750g ou idade gestacional menor que 26 semanas
  • Mortalidade elevada, em torno de 25 a 40%
  • Cerca de 73% não sobrevivem ou sobrevivem com sequelas no neurodesenvolvimento

 

Etiologia e patogênese

A espécie de Candida mais comum dentro da UTI neonatal é a Candida albicans, responsável por 60 a 75% dos casos, e a Candida parapsilosis, esta agente etiológico de 20 a 30% dos casos. Outras espécies Candidas também são identificadas e algumas delas já apresentam uma resistência importante ao Fluconazol, principalmente a Candida krusei.

  • Candida albicans: espécie mais comumente isolada em recém-nascidos, significando 60 a 75% dos casos
  • Candida parapsilosis: 20 a 30%
  • Outras espécies: tropicalis, C. lusitaniae, C. glabrata e C. krusei

A patogênese da infecção fúngica mostra que o recém-nascido pode adquirir a doença por transmissão vertical ou por transmissão horizontal e que a Candida se adere a superfícies epiteliais (pele) e endoteliais do trato respiratório e gastrointestinal, colonizando o indivíduo e penetrando no organismo quando ocorre quebra de barreiras deste hospedeiro. A C. albicans, C. parapsilosis e C. glabrata são os agentes mais frequentes na transmissão vertical e as C. parapsilosis, C. albicans, C. tropicalis e C. lusitaniae, nas transmissões verticais.

A colonização geralmente precede a infecção fúngica invasiva. Um estudo de Kaufman et al, em 2006, envolvendo um grupo de 50 recém-nascidos de extremo baixo peso avaliados em relação a colonização fúngica, mostrou que:

  • 62% estavam colonizados por espécies de Candida com 6 semanas de vida
  • 85% da colonização ocorreu nas primeiras 2 semanas de vida
  • A pele e o trato gastrointestinal foram os primeiros sítios colonizados, seguidos pelo trato respiratório
  • A colonização foi inversamente relacionada a Idade Gestacional

Então, na UTI neonatal estamos diante de bebês que são imunocomprometidos, que apresentam comprometimento da barreira epitelial e mucosa e que são submetidos a inúmeros procedimentos invasivos (cateter venoso central, cateter vesical e intubação traqueal etc), além de expostos a fatores que promovem o supercrescimento dessa Candida no organismo, tais como: antibióticos de amplo espectro como a Vancomicina, Cefalosporina de 3ª e 4ª geração e Carbapenêmicos. Todos esses fatores geram um elevado risco de infecção.

 

Fatores de Risco para Candidíase Invasiva

  • Peso < 1.500g
  • Idade gestacional < 32 semanas
  • Colonização de múltiplos sítios por Candida
  • Intubação orotraqueal
  • Presença de Cateter Venoso Central
  • Exposição a antibióticos de amplo espectro
  • Uso de corticosteróides
  • Uso de nutrição parenteral total prolongada
  • Exposição a bloqueadores H2

O prognóstico da infecção fúngica é ruim e o prejuízo ao neurodesenvolvimento, mesmo na ausência de meningite fúngica, pode estar presente em 57% dos bebês que apresentaram infecção fúngica. A morbidade e mortalidade estão relacionadas, principalmente, ao momento de início de terapia antifúngica.

 

Manifestações Clínicas e Diagnóstico

As manifestações clínicas da infecção por Candida no recém-nascido variam desde infecções localizadas na pele e mucosas até infecção invasiva sistêmica com risco de vida e falência de órgãos. Recém-nascidos que são diagnosticados com infecção por Candida envolvendo corrente sanguínea, trato urinário (ITU), sistema nervoso central (SNC), olhos, coração, ossos ou articulações devem ser submetidos a AVALIAÇÃO para determinar a extensão da infecção sistêmica e para nortear decisões terapêuticas.

Os seguintes exames devem ser solicitados: culturas de sangue, urina e líquor; exame oftalmológico; ecocardiograma; ultrassonografia abdominal: fígado, baço e rins; ultrassonografia transfontanela. Apesar de qualquer órgão poder estar envolvido, os mais acometidos incluem o trato urinário, olhos, válvulas cardíacas e sistema nervoso central.

Os tipos principais de candidíase invasiva são a candidemia, candidíase renal, infecção do sistema nervoso central, endocardite, infecção ocular, peritonite, osteomielite e artrite séptica.

Diagnóstico:

Na candidemia o método ouro é a hemocultura (HMC), apesar da sua baixa sensibilidade (30 a 50%). A reação em cadeia da polimerase (PCR) são úteis quando usados em conjunto com a HMC, mas eles não tem acurácia diagnóstica para substituir a cultura (sensibilidade varia de 77 a 95% e especificidade de 70 a 95%).

Na infecção do trato urinário a urinocultura positiva confirma o diagnóstico quando da presença de >1.000 unidades formadoras de colônia (UFC)/ml em amostra coletada por aspiração suprapúbica ou >10.000 UFC/ml em amostra colhida por cateterismo vesical.

O diagnóstico de infecção SNC é feito pelo isolamento por cultura da Candida no líquor. Os achados liquóricos (bioquímica, celularidade) são variáveis e podem estar normais, portanto esses achados normais não excluem o diagnóstico de envolvimento do SNC.

Tratamento de Candidíase Invasiva

Temos 4 classes de antifúngicos que podem ser utilizados em neonatologia:

  • Polienos: Anfotericina B e a nistatina
  • Triazoles: Fluconazol
  • Análogos nucleosídeos: Flucitosina (não disponível no Brasil)
  • Equinocandinas: Micafunfin/ Caspofungin

Até o momento, a terapia antifúngica mais adequada para as principais manifestações na candidíase invasiva em recém-nascidos ainda é a Anfotericina B.

No tratamento de candidíase invasiva é necessário realizar avaliação da extensão da disseminação, remover o mais rápido possível qualquer fonte de infecção (dispositivos invasivos: cateter venoso central, cateter urinário) e realizar a administração de antifúngico sistêmico.

Prevenção

A recomendação atual, baseada em evidências, é não iniciar rotineiramente a profilaxia fúngica para todos os recém-nascidos prematuros, podendo ser considerada para recém-nascido de extremo baixo peso (<1000g) ou <28 semanas de idade gestacional em UTI neonatais que apresentam elevada taxa de infecção fúngica sistêmica (>10%).

 

Abaixo, a gravação do Encontro na íntegra.

 

Perguntas & Repostas

1. Quais são os critérios clínicos que sugerem uma infecção fúngica?

Dependendo do tipo da infecção fúngica, as manifestações geralmente são iguais às de uma sepse bacteriana: letargia, hipoatividade, alteração de pele ou descamação, hiperêmese, trombocitopenia, etc. O que precisamos observar nesses bebês é que são RNs prematuros com as características de risco apresentadas e que neles, geralmente, a doença se manifesta entre  2ª, 3ª semana de vida.

 

2. Quando iniciar a terapia empírica? E qual antifúngico mais indicado e por que?

Nós não temos nada documentado sobre quando começar a terapia empírica até o momento. Existe um trabalho muito bom do Daniel Benjamin – 2012 que realizou um estudo sobre este tema e nele o autor acompanhou bebês prematuros com sepse tardia e trombocitopenia associada a fatores de risco (uso de cateter e a utilização prévia de antibióticos de amplos espectro) e nesses bebês ele iniciou uma terapia empírica. Geralmente, a terapia empírica é inicial é realizada com Anfotericina B.

 

3. Qual o momento ideal para se retirar e repassar o cateter venoso profundo na vigência de sepse fúngica?

Toda vez que estamos diante de uma sepse fúngica o cateter venoso central deve ser rapidamente removido, dependendo da positividade da hemocultura. Então, a partir do momento que você tem hemocultura positiva, o ideal é retirar o cateter no máximo até 3 dias do resultado dessa hemocultura. Devemos lembrar que, para repassar um catéter novo, o ideal é termos hemocultura negativa. É importante é sempre lembrar que o ideal é retirar  o cateter venoso central o precocemente pois a chance de disseminar uma infecção diminui, a taxa de mortalidade diminui e o prognóstico dessa criança melhora.

 

4. Qual seria a indicação do uso das equinocandinas?

As equinocandinas são drogas relativamente novas e elas não são drogas de escolha no recém-nascido. A droga de escolha para o tratamento do recém-nascido é a Anfotericina B. As equinocandinas são drogas que a gente só lança mão quando existe uma candidemia refratária ou quando não se pode usar outras drogas devido a sua nefrotoxidade. Se você está diante de uma sepse fúngica e não tem como usar Anfotericina B, o Fluconazol ou se você está diante de uma Candidemia Refratária, aí sim você está respaldado para usar as equinocandinas. Nesse caso, a Micafungina está liberada na Europa atualmente. Lembrar que é necesssário descartar a infecção no Sistema Nervoso Central, pois as equinocandinas não penetram bem o SNC, a não ser em doses elevadas.

 

5. E a profilaxia de sepse fúngica, fazer ou não?

A profilaxia de sepse fúngica devemos fazer sim em UTI neonatal onde depois de medidas não farmacológicas como por exemplo, lavagem e higienização das mãos, implementamos os bundles de cateteres, tentamos diminuir o uso de antibióticos, principalmente o uso de cafalosporina e carbapenemas. Então depois que tudo foi realizado com medidas não farmacológicas aí sim devemos lançar mão da profilaxia fúngica com Fluconazol.

 

6. No último Congresso de Infectologia Internacional a dose da profilaxia com Fluconazol não teria passado para 6?

Pelos últimos trabalhos publicados pela Academia Americana de Pedriatria eles colocam de 3 a 6 mg/kg, mas trabalhos mais recentes já falam que a dose de 3mg/kg é tão eficaz quanto a droga de 6 mg/kg. Então porque não usarmos 3 mg/kg visto que é uma droga com menor exposição do recém-nascido à pressão da droga? O ideal é usarmos a dose menor. Os artigos mais recentes já falam de 3 mg/kg.

 

7. Como monitorar a toxidade do antifúngico? Quando devo suspender o tratamento?

Dependendo do antifúngico, por exemplo, a Anfotericina B é muito nefrotóxica. Porém, há trabalhos que mostram que ela é nefrotóxica principalmente em adultos e crianças maiores. A gente não vê muito efeitos colaterais em recém-nascidos, eles toleram muito bem essas drogas. Então a Anfotericina B é uma droga de 1ª escolha na UTI neonatal e são drogas muito bem toleradas. Nós temos que monitorar a função renal desse bebê.

 

8. Quais são as principais estratégias de prevenção de sepse fúngica no recém-nascido, em especial o prematuro extremo?

Como já falado anteriormente, as principais estratégias são primeiro medidas não farmacológicas: higienização das mãos, treinamento da equipe profissional de saúde evitando colonização cruzada, início precoce da alimentação enteral principalmente o leite materno nos primeiros dias de vida devido aos fatores de proteção de infecção e retirada precoce dos antibióticos em uso.

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